CUPRIOR 150 mg, comprimé pelliculé, boîte de 9 plaquettes de 8

Cuprior est indiqué dans le traitement de la maladie de Wilson chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 5 ans et plus qui ne tolèrent pas le traitement par la D-pénicillamine.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

La prudence est recommandée en cas de relais d'une autre formulation de trientine, car les doses exprimées en trientine base peuvent ne pas être équivalentes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La trientine est un agent chélateur qui diminue les taux de fer sérique. Des suppléments de fer peuvent être nécessaires en cas d'anémie ferriprive et doivent être administrés séparément de la trientine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'association de trientine et de zinc n'est pas recommandée. Il n'existe que des données limitées sur une administration concomitante et aucune recommandation posologique spécifique ne peut être faite.

Chez des patients qui étaient traités antérieurement par la D-pénicillamine, des réactions lupoïdes ont été rapportées lors de traitements ultérieurs par la trientine ; il n'est toutefois pas possible de déterminer s'il existe une relation causale avec la trientine.

Surveillance

Les patients traités par Cuprior doivent faire l'objet d'un suivi médical régulier et être surveillés pour un contrôle adéquat des symptômes et de la cuprémie afin d'optimiser la dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'objectif du traitement d'entretien est de maintenir le taux de cuivre libre sérique dans des limites acceptables. L'indice le plus fiable pour la surveillance du traitement est la détermination du taux de cuivre libre sérique, qui est calculé comme la différence entre les taux de cuivre total et de cuivre lié à la céruloplasmine (le taux normal de cuivre libre sérique est généralement de 100 à 150 microgrammes/L).

La cuprurie peut être déterminée pendant le traitement. Puisque le traitement chélateur entraîne une augmentation du taux de cuivre urinaire, il est possible que cette cuprurie ne reflète pas exactement la surcharge en cuivre dans l'organisme, mais elle peut être une mesure utile de l'observance du traitement.

Une aggravation des symptômes cliniques, y compris une détérioration neurologique, peut survenir au début du traitement chélateur en raison d'un excès de cuivre libre sérique lors de la réponse initiale au traitement. Une surveillance étroite s'impose pour optimiser la dose ou adapter le traitement si nécessaire.

Populations particulières

Un excès de ce traitement entraîne un risque de carence en cuivre. De telles manifestations doivent être surveillées, en particulier dans les situations où les besoins en cuivre peuvent changer, par exemple pendant la grossesse (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement) et chez les enfants lorsqu'un contrôle approprié du taux de cuivre est nécessaire pour garantir une croissance et un développement mental satisfaisants.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale traités par la trientine, le contrôle adéquat des symptômes et de la cuprémie doit être effectué régulièrement. Une surveillance étroite de la fonction rénale est également recommandée chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les nausées sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec la trientine. Une anémie ferriprive grave et une colite sévère peuvent survenir au cours du traitement.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors du traitement par la trientine pour la maladie de Wilson. Leur fréquence est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la trientine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, qui était probablement due à la carence en cuivre induite par la trientine (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Cuprior ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation attentive chez chaque patiente du rapport bénéfice-risque du traitement. Les facteurs dont il convient de tenir compte comprennent les risques associés à la maladie elle-même, les risques des alternatives thérapeutiques disponibles et les effets tératogènes possibles de la trientine (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le cuivre étant nécessaire pour permettre la croissance et le développement mental, une surveillance étroite de la patiente est essentielle (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), et des ajustements posologiques peuvent être requis pour éviter une carence en cuivre chez le fœtus.

La grossesse doit être étroitement surveillée afin de détecter une anomalie fœtale éventuelle et pour suivre la cuprémie de la mère tout au long de la grossesse. La dose de trientine utilisée doit être ajustée afin de maintenir le taux de cuivre sérique dans des limites normales.

Chez les nourrissons dont la mère est traitée par la trientine, la cuprémie doit être surveillée le cas échéant.

Allaitement

On ne sait pas si la trientine est excrétée dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit donc être prise, soit d'interrompre l'allaitement, soit de ne pas instaurer ou d'interrompre le traitement avec Cuprior en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

On ne sait pas si la trientine a un effet sur la fertilité humaine.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

La trientine diminue le taux de fer sérique, potentiellement en réduisant son absorption, et une supplémentation en fer peut être nécessaire. Le fer et la trientine pouvant inhiber mutuellement leur absorption, les supplémentations en fer doivent être pris au moins deux heures après la trientine.

Puisque la trientine est faiblement absorbée après administration orale et que le principal mécanisme d'action nécessite une exposition systémique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), il est important que les comprimés pelliculés soient pris à jeun, au moins une heure avant ou deux heures après les repas et à intervalle d'au moins une heure avec d'autres médicaments, des aliments ou du lait (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Cela maximise l'absorption de la trientine et diminue la probabilité de liaison du médicament aux métaux présents dans l'appareil digestif. Cependant, il n'a pas été réalisé d'études d'interactions avec les aliments et l'ampleur de l'effet des aliments sur l'exposition systémique à la trientine n'est pas connue.

Bien qu'il n'existe pas de données indiquant que les antiacides à base de calcium ou de magnésium modifient l'efficacité de la trientine, il est de bonne pratique de séparer leur administration.

Le traitement ne doit être instauré que par des spécialistes expérimentés dans la prise en charge de la maladie de Wilson.

Posologie

La dose initiale doit généralement correspondre à la dose la plus faible dans la plage recommandée ; la dose doit ensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique du patient (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Adultes

La dose recommandée est de 450 mg à 975 mg par jour (3 comprimés pelliculés à 6 comprimés pelliculés et demi) fractionnée en 2 à 4 prises.

Population pédiatrique

La dose initiale chez les enfants et adolescents est plus faible que chez les adultes, elle dépend de l'âge et peut être calculée en fonction du poids. La dose doit ensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique de l'enfant (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Enfants et adolescents (âgés de 5 ans à 18 ans)

La dose est généralement de 225 mg à 600 mg par jour (1 comprimé pelliculé et demi à 4 comprimés pelliculés) fractionnée en 2 à 4 prises.

Enfants âgés de moins de 5 ans

La sécurité et l'efficacité de la trientine chez les enfants âgés de moins de 5 ans n'ont pas été établies. La forme pharmaceutique n'est pas adaptée à l'administration chez les enfants de moins de 5 ans.

Les doses recommandées de Cuprior sont exprimées en mg de trientine base (et non en mg du sel de tétrachlorhydrate de trientine).

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Voie orale. Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec de l'eau. Les comprimés pelliculés sécables peuvent être divisés en deux moitiés égales si nécessaire, pour obtenir une dose plus précise ou faciliter l'administration.

Il est important de prendre Cuprior à jeun, au moins une heure avant ou deux heures après les repas et à intervalle d'au moins une heure avec d'autres médicaments, des aliments ou du lait (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Des cas de surdosage de trientine ont été rapportés. Lors de surdosages allant jusqu'à 20 g de trientine base, aucun effet indésirable n'a été observé. Un cas de surdosage important de 40 g de trientine base a entraîné des sensations vertigineuses et des vomissements spontanément résolutifs, sans séquelles cliniques ni anomalies biochimiques significatives.

Il n'existe pas d'antidote en cas de surdosage aigu de trientine.

Un traitement excessif chronique peut entraîner une carence en cuivre et une anémie sidéroblastique réversible. Le surtraitement et l'élimination excessive du cuivre peuvent être surveillés à l'aide des valeurs de la cuprurie et du taux de cuivre non lié à la céruloplasmine. Une surveillance étroite s'impose pour optimiser la dose ou adapter le traitement si nécessaire (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, divers médicaments des voies digestives et du métabolisme, Code ATC : A16AX12.

Mécanisme d'action

La trientine est un agent chélateur du cuivre dont le principal mécanisme d'action est d'éliminer de l'organisme le cuivre absorbé en formant un complexe stable qui est ensuite éliminé par excrétion urinaire. La trientine peut également chélater le cuivre dans l'appareil digestif et inhiber ainsi son absorption.

Absorption

Après administration orale, l'absorption de la trientine est faible et variable chez les patients atteints de la maladie de Wilson. Le profil pharmacocinétique de Cuprior a été évalué après administration d'une dose orale unique de 450 mg, 600 mg ou 750 mg de trientine chez des hommes et femmes volontaires sains. Les concentrations plasmatiques de trientine ont augmenté rapidement après l'administration, la concentration maximale médiane étant atteinte après 1,25 à 2 heures. La concentration plasmatique de trientine diminuait ensuite de façon multiphasique, d'abord rapidement, avec ensuite une phase d'élimination plus lente. Les profils pharmacocinétiques globaux étaient comparables chez les hommes et les femmes, bien que les concentrations de trientine aient été plus élevées chez les hommes.

Distribution

Il existe peu d'informations sur la distribution de la trientine dans les organes et les tissus.

Biotransformation

La trientine est acétylée en deux métabolites majeurs, la N(1)-acétyl-triéthylènetétramine (MAT) et la N(1),N(10)-diacétyl-triéthylènetétramine (DAT). Il est possible que la MAT contribue également à l'activité clinique globale de Cuprior ; cependant, l'ampleur du rôle de la MAT pour l'effet global de Cuprior sur le taux de cuivre reste à déterminer.

Élimination

La trientine et ses métabolites sont rapidement excrétés dans les urines, bien que des concentrations plasmatiques faibles de trientine puissent encore être détectées après 20 heures. La trientine non absorbée est éliminée par voie fécale.

Linéarité/non-linéarité

Chez l'être humain, l'exposition plasmatique présente une relation linéaire avec la dose de trientine administrée par voie orale.

Cuprior n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données précliniques obtenues avec la trientine ont montré des effets indésirables qui n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme. Ces effets indésirables pourraient donc se révéler pertinents en clinique humaine.

Toxicité à doses répétées

La trientine administrée dans l'eau de boisson chez la souris a entraîné une fréquence accrue d'inflammation de l'interstitium pulmonaire et de stéatose hépatique périportale. Chez les mâles, une prolifération des cellules hématopoïétiques dans la rate a été observée, ainsi qu'une diminution du poids corporel, et une diminution du poids des reins, ainsi que de l'incidence de vacuolisation cytoplasmique dans les reins. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été établie à environ 92 mg/kg/jour chez les mâles et 99 mg/kg/jour chez les femelles. Chez des rats ayant reçu des doses orales de trientine allant jusqu'à 600 mg/kg/jour pendant 26 semaines, l'histopathologie a montré une pneumopathie interstitielle focale chronique dont l'incidence et la sévérité étaient liées à la dose, accompagnée de fibrose des parois alvéolaires. Les modifications microscopiques observées dans le poumon ont été considérées comme indiquant une réaction inflammatoire permanente ou un effet toxique persistant sur les cellules alvéolaires. Sachant que la trientine a des propriétés irritantes, il a été estimé que la pneumopathie interstitielle chronique observée s'expliquait par un effet cytotoxique de la trientine après son accumulation dans les cellules épithéliales bronchiolaires et les pneumocytes alvéolaires. Ces anomalies n'étaient pas réversibles. Chez le rat, la DSENO a été estimée à 50 mg/kg/jour chez les femelles et n'a pas été établie chez les mâles.

Dans les études de toxicité à doses répétées, des chiens recevant des doses orales de trientine allant jusqu'à 300 mg/kg/jour ont présenté des symptômes cliniques neurologiques et/ou musculo-squelettiques (démarche anormale, ataxie, faiblesse des membres, tremblements) imputés à une déplétion en cuivre due à la trientine. La DSENO a été établie à 50 mg/kg/jour, soit des marges de sécurité d'environ 4 chez les mâles et 17 chez les femelles par rapport à l'exposition aux doses thérapeutiques chez l'humain.

Génotoxicité

Globalement, les études de génotoxicité in vitro de la trientine se sont révélées positives, y compris le test d'Ames et les essais de génotoxicité sur cellules de mammifères. In vivo toutefois, la trientine n'a pas été observée génotoxique dans le test des micronoyaux chez la souris.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Chez des rongeurs recevant la trientine dans l'alimentation pendant la gestation, une augmentation proportionnelle à la dose de la fréquence des résorptions et des fœtus anormaux à terme a été observée. Il est possible que ces effets soient dus à la carence en cuivre et en zinc induite par la trientine.

Tolérance locale

Les données in silico semblent indiquer que la trientine a des propriétés irritantes et sensibilisantes. Des résultats positifs pour le potentiel de sensibilisation ont été rapportés dans les tests de maximisation chez le cochon d'Inde (GMPT - Guinea Pig Maximisation Test).

Pas d'exigences particulières.

Liste I.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription initiale hospitalière annuelle.

Comprimé pelliculé (comprimé)

Comprimé pelliculé oblong de couleur jaune de 16 mm x 8 mm portant une barre de cassure sur chaque face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Plaquettes en oPA/Alu/PVC//Alu ; chaque plaquette contient 8 comprimés pelliculés.

Présentation : 72 ou 96 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Chaque comprimé pelliculé contient du tétrachlorhydrate de trientine équivalant à 150 mg de trientine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Mannitol

Silice colloïdale anhydre

Dibéhénate de glycérol

Pelliculage du comprimé

Alcool polyvinylique

Talc

Dioxyde de titane (E 171)

Monocaprylocaprate de glycérol (Type I)

Oxyde de fer jaune (E 172)

Laurisulfate de sodium